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zoom RSS 放射線等によるDNA損傷の回復の基礎知識についてーその1

<<   作成日時 : 2017/04/30 10:35   >>

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 放射線等によるDNA損傷の回復の基礎知識について述べてみる。

 昨年11月にこの概要については述べた。下記にそのURLを示しておく。

 http://hitotsunoishi.at.webry.info/201611/article_4.html

 この時、香川論文では2015年のノーベル化学賞についても、DNA修復機構の解明ということで紹介している。
 DNA修復には3つの方法がある。
 放射線等でDNAに異常が発生した時、これを除去して正常なDNAに戻す機能がある。この方法に2通りあって、元通りのDNAにする方法と、異常箇所を切り取って、別の正常なDNAを作るものである。
 また、DNAのコピー(複製)を作る時に異常なDNAをコピーした時に酵素で検出し、正しいDNAコピーを作る。これらのDNA修復作業には葉酸等の栄養素が不可欠なのである。
 この3つの修復に対するノーベル財団の資料があったので、それを引用し、勝手に私が和訳してみた。生物学には詳しくないので、一部不適な部分はあるかもしれない。
 また図に関しては、図1のDNA構造(A:アデニン、T:チミン、G:グアニン、T:チミンの4つの塩基の複雑な構造)のみ示し、その2で、3つのDNA修復の図を入れる。

<THE NOBEL PRIZE IN CHEMISTRY 2015>

 DNA repair −providing chemical stability for life

 DNA修復−生命のための化学的安定性を提供

<From one cell to another, from one generation to the next>
The genetic information that governs how human beings are shaped has flowed through our bodies for hundreds of thousands of years. It is constantly subjected to assaults from the environment, yet it remains surprisingly intact. Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar are awarded the Nobel Prize in Chemistry 2015 for having mapped and explained how the cell repairs its DNA and safeguards the genetic information.

<1つの細胞から多くの細胞へ、1つの世代から次の世代へ>
 数十万年の間、どのように人間が形成されるかを制御する遺伝情報が、私たちの体を通って流れ続けてきた。遺伝情報は常に環境からの猛攻撃にさらされたが、それは驚くほどそのままであり続けた。
 トマス・リンダール、ポール・モドリッチ、およびアジズ・サンジャルは、どのように細胞がそのDNAを修復するか、また遺伝情報を守るかについてマップを作り、説明したことにより、2015年にノーベル化学賞を授与された。

 The foundation of who you are was created when 23 chromosomes from a sperm combined with 23 chro¬mosomes from an egg. Together, they formed the original version of your genome, your genetic material. All the genetic information required to create you was present in that fusion. If someone had pulled out the DNA molecules from this first cell and laid them in a row, it would have been two metres long.

 精子からの23の染色体が卵子から23の染色体と結合した時には、あなたとなる基礎が形成された。互いに、それらはあなたのゲノム、あなたの遺伝形質のオリジナル版を形成した。
 あなたを形成するために必要なすべての遺伝情報は、その融合により現れた。もし誰かがこの最初の細胞からDNA分子を引き出し、それらを一列に置いたならば、それは長さ2メートルになったであろう。

 When the fertilised egg subsequently divided, the DNA molecules were copied and the daughter cell also obtained a full set of chromosomes. After that, the cells divided again; two became four, four became eight. After the first week you consisted of 128 cells, each one with its own set of genetic material. The total length of your DNA began to approach 300 metres.

 続いて、太った受精卵が分裂する時には、DNA分子はコピーされて、娘細胞もまた染色体の完全なセットを得る。その後に、細胞は再び分裂し、2個は4個に、4個は8個になった 。
 最初の1週間後に、あなたは128個の細胞を含んでおり、 各々それ自身の遺伝形質を持っている。
 あなたのDNAの全体の長さは300メートル近くになる。

 Today−many, many billions of cell divisions later −your DNA could stretch all the way to the sun and back, around 250 times. Even though your genetic material has been copied so many times, the most recent copy is remarkably similar to the original that was once created in the fertilised egg. This is where life’s molecules display their greatness, because from a chemical perspective this ought to be impossible. All chemical processes are prone to random errors. Additionally, your DNA is subjected on a daily basis to damaging radiation and reactive molecules. In fact, you ought to have been a chemical chaos long before you even developed into a foetus.

 今日−数十億の細胞分裂後−あなたのDNAは太陽まで行って戻って、を約250回程繰り返す長さになる。
 たとえ何度あなたの遺伝形質がコピーされても、最も最近のコピーは、明らかに太った受精卵において一度作成されたオリジナルと同じである。
 化学の考え方からすると、これは不可能に近いことであるので、これは、生命分子がそれらの偉大さを表示する理由である。すべての化学のプロセスはランダムなエラーに陥りやすい。
 さらに、あなたのDNAは毎日の生活において損傷を与える放射線や反応性のある分子にさらされている。
 実のところ、あなたが胎児に成長するかなり前でさえ、あなたは化学的なカオス(外乱)にさらされたはずである。

<Your DNA is monitored by a swarm of proteins>
 Our DNA remains astonishingly intact, year after year, due to a host of molecular repair mechanisms: a swarm of proteins that monitor the genes. They continually proof-read the genome and repair any damage that has occurred.

<あなたのDNAは、多くのたんぱく質により監視される>
 私たちのDNAは、多くの分子の修復メカニズムすなわち、遺伝子を監視するたんぱく質群により、毎年毎年驚くべきことにそっくりそのままの状態が維持される。
 それらはゲノムを読んで検査し、起こった損傷を修復する。


 The Nobel Prize in Chemistry 2015 is awarded to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar for having mapped these fundamental processes at the molecular level. Their systematic work has made a decisive contribution to the understanding of how the living cell functions, as well as providing knowledge about the molecular causes of several hereditary diseases and about mechanisms behind both cancer development and aging.

 2015年のノーベル化学賞は、分子のレベルでこれらの基本的なプロセスのマップ(地図)を作った功績により、トマス・リンダール、ポール・モドリッチ、およびアジズ・サンジャルに授与された。
 彼らの体系的な研究により、いくつかの遺伝病の分子レベルの原因だけでなく、ガン発生と老化の背後にあるメカニズムについて理解することへの決定的な寄与がなされた。

 Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar have, independently of each other, mapped several processes for DNA repair that are relevant to humans. The story begins with Tomas Lindahl, born in the same country as Alfred Nobel.

 トマス・リンダール、ポール・モドリッチ、およびアジズ・サンジャルは、互いに独自に人に関連したDNA修復のためのいくつかのプロセスのマップを作った。
 物語は、アルフレッド・ノーベルと同じ国で誕生したトマス・リンダールから始まる。

<Life exists−so DNA must be repairable>
 “How stable is DNA, really?”, Tomas Lindahl started wondering towards the end of the 1960s. At the time, the scientific community believed that the DNA molecule−the foundation of all life−was extremely resilient; anything else was simply out of the question.

<生命は存在する−従って、DNAは修復可能にちがいない>
 トマス・リンダールは「本当にDNAはどのようにして安定していられるか?」ということを1960年代.の終わり頃に疑問に思っていた。
 その当時、科学の研究者たちは、すべての生命の基礎であるDNA分子は疑問の余地なく単に非常に強靭なものであると信じていた。

 Evolution does require mutations, but only a lim¬ited number per generation. If genetic information were too unstable no multi-cellular organisms would exist. During his postdoc at Princeton University, USA, Tomas Lindahl worked on the RNA molecule, a molecular cousin to DNA. It did not go well. In his experiment he had to heat RNA, but this inevita¬bly led to the molecules’ rapid degradation. It was well known that RNA was more sensitive than DNA, but if RNA was destroyed so quickly when subjected to heat, could DNA molecules really be stable for a lifetime? This question took hold in Lindahl’s mind.

 進化は突然変異を必要とするけれども世代あたり、限られた数のみと思われた。もし、遺伝情報があまりに不安定であれば、多くの細胞体が存在できない。
 米国のプリンストン大学のポストドクターの時に、トマス・リンダールはDNA 分子のいとこにあたるRNA分子の研究をしていた。その研究はうまくいかなかった。
 彼の実験において、彼はRNAを加熱する必要があったけれども、これは必然的に分子の急速な分解を引き起こした。
 RNAは DNAより敏感であるというのはよく知られていたが、もし加熱によってRNAがそんなに迅速に分解されるなら、DNA分子は本当に生涯安定でいられるであろうか?
 この疑問はリンダールの心にずっと残った。

 It would be a few years before he began to look for an answer to that question, and by then he had moved back to Sweden and Karolinska Institutet in Stockholm. Some straightforward experiments proved that his suspicions were correct: DNA underwent a slow but noticeable decay. Lindahl estimated that there were thousands of potentially devastating injuries to the genome every day, a frequency that was clearly incom¬patible with human existence on Earth. His conclusion was that there must be molecular systems for repairing all these DNA defects and, with this idea, Tomas Lindahl opened the door on an entirely new field of research.

 その疑問への答えを捜しはじめた数年前に、その時までに、彼はスウェーデンに戻り、ストックホルムのカロリンスカ研究所に戻った。いくつかの直接的な実験で、彼の疑問が正しいことを証明した。
 DNAは、ゆっくりしているけれども目立った分解をしていた。
 リンダールは、、毎日数千のはっきりした破壊的損傷がゲノムに起こり、その頻度は地球の人の存在にはっきりと互換性がないことを評価した。
 彼の結論は、すべてのこれらのDNA欠陥を修復する分子のシステムがあるにちがいないということであり、この考えにより、トマス・リンダールは全く新しい研究分野のドアを開いたのである。

画像

        図1 DNAの構造

<Special enzymes remove damage in DNA>
 Using bacterial DNA which, just like human DNA, consists of nucleotides with the bases adenine, gua¬nine, cytosine, and thymine, Tomas Lindahl began to look for repair enzymes.
One chemical weakness in DNA is that cytosine easily loses an amino group, which can lead to the alteration of genetic information.
In DNA’s double helix, cytosine always pairs with guanine, but when the amino group disappears, the damaged remains tend to pair with adenine.
Therefore, if this defect is allowed to persist, a mutation will occur the next time DNA is replicated.
Lindahl realised that the cell must have some protection against this, and was able to identify a bacterial enzyme that removes damaged remains of cytosines from DNA.
In 1974, he published his findings.

<特別な酵素はDNAの損傷を除去する>
 ちょうど人のDNAのように、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミンの塩基を持つヌクレオチドから成る細菌のDNAを使うことによって、トマス・リンダールは修復酵素を捜しはじめた。
 DNAでの1つの化学的な弱点は、シトシンが遺伝情報の変更を引き起こすかもしれないアミノグループを容易に失うことである。
 DNAの二重らせんにおいて、シトシンはいつもグアニンとペアになるけれども、アミノグループが消える時には、損傷は、アデニンとペアになって残る傾向がある。
 従って、もしこの欠陥が、持続し許容されるならば、突然変異は次回のDNAが複製される時に起こる。
 リンダールは、細胞はこのことに対する何らかの防御手段を持たなければならず、シトシンの損傷された部分をDNAから取り除く細菌の酵素を特定できたことに気がついた。
 1974年に、彼はこの発見を公表した。

<Tomas Lindahl puts together the pieces of base excision repair>
 This was the start of 35 years of successful work, during which Tomas Lindahl has found and examined many of the proteins in the cell’s toolbox for DNA repair.

<トマス・リンダールは、塩基除去修復の断片を組み立てた>
 これが、35年の成功した仕事の開始であって、その間、トマス・リンダールはDNA修復のための細胞の道具箱の中の多くのたんぱく質を見つけて調査した。

 In the beginning of the 1980s, a relationship took him to Great Britain, where he took up a position at the Imperial Cancer Research Fund in London. In 1986, he became director of the newly founded Clare Hall Laboratory, subsequently known for its scientific creativity.

 1980年代の最初に、彼は英国に行った。そこで、彼はロンドンの王室ガン研究基金で職を得た。
 1986年に、彼は、その後この分野の科学の創造性で知られた新しく設立されたクレア・ホール研究所の責任者になった。

 Bit by bit, Lindahl pieced together a molecular image of how base excision repair functions, a process in which glycosylases, enzymes similar to the one he had found in 1974, are the first step in the DNA repair process.
Base excision repair also occurs in human beings and, in 1996, Tomas Lindahl managed to recreate the human repair process in vitro.

 少しずつ、リンダールは塩基除去修復機能の分子のイメージをつなぎ合わせた。
 その過程では、彼が1974年に見つけたものとよく似た酵素のグリコシラーゼがDNA修復過程の最初のステップであった。
 塩基除去修復は人間の中でも起き、1996年にトマス・リンダールは生体外で人の修復過程を再生することができた。

 The decisive factor for Tomas Lindahl was the realisation that DNA inevitably undergoes change, even when the molecule is located in the cell’s protective environment. However, it had long been known that DNA can be damaged by environmental assaults such as UV radiation. The mechanism used by the majority of cells to repair UV damage, nucleotide excision repair, was mapped by Aziz Sancar, born in Savur, Turkey, and professionally active in the USA.

 トマス・リンダールにとっての決定的な要因は、分子が細胞を保護する環境に置かれる時でさえ、DNAは必然的に変化することであった 。
 しかし、DNAがUV(紫外線)放射などの環境の猛攻撃により損傷するのは、長い間知られていた。
 UV損傷を修復する多くの細胞により用いられたメカニズム〈ヌクレオチド除去修復〉は、トルコ・サブールで生まれ、米国で専門的に活動していたアジズ・サンジャルによりマップが作られた。

<Biochemistry preferable to life as a doctor>
Aziz Sancar’s fascination with life’s molecules developed while he was studying for a medical degree in Istanbul. After graduating, he worked for a few years as phycisian in the Turkish countryside, but in 1973 he decided to study biochemistry. His interest was piqued by one phenomenon in particular: when bacteria are exposed to deadly doses of UV radiation, they can suddenly recover if they are illuminated with visible blue light.
Sancar was curious about this almost magical effect; how did it function chemically?

<医師として生命に好ましい生化学>
 アジズ・サンジャルはイスタンブールで医学の学位のために勉強している間に、生命分子に魅了された。
卒業後に、彼はトルコの地方で物理学者として数年働いたけれども、1973年に、彼は生化学を勉強すると決めた。
 彼は特に1つの現象に興味を持った。細菌が紫外線の致死量を照射された時に、もしそれらが可視光の青色のライトで照らされているならば、それらは突然回復するという現象である。
 サンジャルはこのほとんどマジックのような効果について興味を持った。それは化学的にどのように機能したのか?

 Claud Rupert, an American, had studied this phenomenon and Aziz Sancar joined his laboratory at the University of Texas in Dallas, USA.
In 1976, using that time’s blunt tools for molecular biology, he succeeded in cloning the gene for the enzyme that repairs UV-damaged DNA, photolyase, and also in getting bacteria to over-produce the enzyme.
This work became a doctoral dissertation, but people were hardly impressed; three applications for postdoc positions resulted in as many rejections.

 クロード・ルパート〈アメリカ人〉はこの現象を研究し、アジズ・サンジャルは米国ダラスのテキサス大学で彼の研究所に参加した。
 1976年に、分子生物学での時間に鈍感なツールを使うことによって、彼は、紫外線照射で損傷したDNAを修復する酵素<ホトリアーゼ>に関する遺伝子をクローン技術で生み出し、また酵素を過剰生産させるバクテリアを得ることに成功した。
 この研究は彼の博士論文になったが、人々はほとんど感銘を受けなかった。ポストドクターとして3つの職場のチャンスがあったが、多くは拒絶という結果となった。

<His studies of photolyase had to be shelved.>
 In order to continue working on DNA repair, Aziz Sancar took up a position as laboratory technician at the Yale University School of Medicine, a leading institution in the field.
Here he started the work that would eventually result in the Nobel Prize in Chemistry.

<ホトリアーゼに関する彼の研究は棚に置かれることになった>
 DNA修復に取り組み続けるために、アジズ・サンジャルは、エール大学医学部医学科の研究所のテクニシャン(技術官)となった。
 ここで、彼は、結局のところ、結果としてノーベル化学賞を受賞する研究を始めた。

<Aziz Sancar - investigating how cells repair UV damage>
By then it was clear that bacteria have two systems for repairing UV damage: in addition to light-dependent photolyase, a second system that functions in the dark had been discovered.
Aziz Sancar’s new colleagues at Yale had studied this dark system since the mid-1960s, using three UV-sensitive strains of bacteria that carried three different genetic mutations: uvrA, uvrB and uvrC.

<アジズ・サンジャル−細胞がどのように紫外線損傷の修復を行うかの研究>
 その時までに、バクテリアが、紫外線損傷を修復するための2つのシステムを持っていることは明らかであった。 光依存のホトリアーゼに加えて、暗所において機能する2番目のシステムが発見された。
 エールのアジズ・サンジャルの新しい同僚たちは、1960年代中頃以降、この暗所システムを研究した。
 彼らは3つの違う遺伝子突然変異を持ったバクテリアの3種の紫外線感受性の強い系統のuvrA、uvrB、およびuvrCを使ったのである。

 As in his previous studies of photolyase, Sancar began investigating the molecular machinery of the dark system. Within a few years he had managed to identify, isolate and characterise the enzymes coded by the genes uvrA, uvrB and uvrC.
In ground-breaking in vitro experiments he showed that these enzymes can identify a UV-damage, then making two incisions in the DNA strand, one on each side of the damaged part. A fragment of 12-13 nucleotides, including the injury, is then removed.

 ホトリアーゼに関する彼の以前の研究の中では、サンジャルは暗所システムの分子機械を調査し始めた。
 数年以内に、彼は遺伝子uvrA、uvrB、およびuvrCというコード化された酵素を識別し、分離し、特徴付けることに成功した。
 生体外実験の初期段階において、彼は、これらの酵素が紫外線損傷を識別し、そして、DNAブロックの損傷部分の両端に切り込みを入れることを示した。
 その時、損傷を含んだ12-13個のヌクレオチドの破片が取り除かれた。


<Similar mechanisms for UV damage repair in humans and bacteria>
 Aziz Sancar’s ability to generate knowledge about the molecular details of the process changed the entire research field. He published his findings in 1983.
His achievements led to an offer of an associate professorship in biochemistry at the University of North Carolina at Chapel Hill. There, and with the same precision, he mapped the next stages of nucleotide excision repair.

<人とバクテリアにおける紫外線損傷修復の類似のメカニズム>
 プロセスの分子の詳細に関する知識を創造するアジズ・サンジャルの能力は、全体の研究分野を変更した。
 彼は1983年に彼の発見を公表した。
 彼の業績はノースカロライナ大学チャペル・ヒル校で生化学の関連研究職の申し出をもたらした。
 そこで、彼は同じ精度でヌクレオチド除去修復の次の段階のマップを作った。

 In parallel with other research¬ers, including Tomas Lindahl, Sancar investigated nucleotide excision repair in humans. The molecular machinery that excises UV damage from human DNA is more complex than its bacterial counterpart but, in chemical terms, nucleotide excision repair functions similarly in all organisms. So, what happened to Sancar’s initial interest in photolyase?

 トマス・リンダールを含め、他の研究者と並行して、サンジャルは人間のヌクレオチド除去修復を研究した。
 人のDNAから紫外線損傷を除去する分子機械は、細菌の対応する分子機械より複雑であるが、化学用語において、ヌクレオチド除去修復は細菌と同様に、すべての有機体において機能した。
 そこで、サンジャルのホトリアーゼへの初期の興味に何が起こったか?

 Well, he eventually returned to this enzyme, uncovering the mechanism responsible for reviving the bacteria. In addition, he helped to demonstrate that a human equivalent to photolyase helps us set the circadian clock. Time to turn to the work of Paul Modrich. He also began with a vague idea about a repair mechanism, which he then chiselled out in elegant molecular detail.

 さて結局、彼はこの酵素に戻り、細菌を復活させるのに有効なメカニズムを明らかにした。
 さらに、彼は、人の該当するホトリアーゼが、私たちが生物学的サイクルの時計をセットすることを手助けするのを証明するのに役立った。
 ポール・モドリッチの研究に戻る。
 彼は、また、その時彼が優雅な分子詳細で水際だったのであるが、修復メカニズムについての漠然としたアイデアから始めた。
 −その2に続く−

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